2型神经纤维瘤病（NF2）是一种遗传因素占主导的疾病，在人群中的发病率为1/25000。NF2绝大多数为良性肿瘤，很少发生恶变，但肿瘤压迫神经可引起严重后果。其临床症状为听力减退，平衡功能障碍，肌无力，视力改变和皮肤粗糙。患者常有家族史，临床亦可见散发病例。双侧前庭神经鞘瘤（VS）是一种良性肿瘤，由新生施万细胞自前庭神经产生，是NF2的典型临床表现。VS常造成患者听力减退，耳鸣和平衡功能障碍。VS的标准治疗方法包括手术切除和放疗（RT）。尽管手术技术在近年来得到快速发展，但手术仍可造成很多后遗症，例如面神经损伤。放疗可以精确定位肿瘤组织，使患者免于手术创伤，但可能造成听力损失。研究表明，对于无NF2的散发VS病人，放疗对肿瘤的长期控制率可达到95%以上，放疗后保留听力的患者为50%~80%。放疗对NF2患者的效果低于散发病人，短期肿瘤控制率约为80%~85%，听力保留率＜50%。因此，寻找一种既可以减少放疗剂量又可以最小化听力损失的辅助疗法已成当务之急。 

    研究团队注意到，血管内皮生长因子VEGF和其受体VEGFRs在VS中表达，其表达率与神经鞘瘤的生长率呈正相关。在一项对31名NF2病人所做的回顾性调查中，病人接受抗VEGF药物bevacizumab治疗（贝伐单抗：一种人源单克隆抗体，可中和VEGF-A）。经过治疗，病人的VS体积减小，并且57%的病人改善了听力。虽然该实验证明贝伐单抗可以控制肿瘤并改善听力，但该药物存在以下缺陷。首先，一些病人对贝伐单抗治疗无应答；第二，一些病人听力的恢复并不持久；第三，一些病人不能耐受长期治疗。而且目前对该药物的作用机制研究有限，也限制了该药物的应用。

为了阐释抗VEGF药物的作用机制，研究团队利用坐骨神经模型模仿了抗VEGF治疗对神经功能的影响，并发现其能通过缓解肿瘤水肿改善神经功能，并能进一步减少肿瘤造成的肌肉萎缩，促进神经再生。进一步研究证实，抗VEGF疗法可以使神经鞘瘤的血管结构恢复正常，增加血流灌注，减轻细胞缺氧现象。而且这一效应在使用药物后一定时间内最为显著，这一时间段被称为血管正常化的“时间窗”。因为缺氧的细胞对放射线具有抵抗作用，研究团队据此提出在抗VEGF治疗期间合用放疗可提高疗效。实验结果显示，在血管正常化时间窗内应用放疗比单用放疗的疗效显著，而且两种治疗方法相结合所需的放疗剂量低于单用放疗的剂量。放疗剂量的降低可以减轻射线对神经的毒性，从而减少听力损失。据此，研究团队指出，抗血管内皮生长因子与放疗结合可提高NF2患者的治疗效果。

这一研究成果的发布为NF2的治疗开辟了崭新的途径，并有助于学术界重新认识抗血管内皮生长因子的作用机制。该研究成果如能得到更多关注并在临床得以应用，将有效改善NF2患者的症状，减少治疗带来的并发症，提高NF2患者的生活质量。

来自麻省总医院Steele实验室、北京首善儿童肿瘤基金会理事许蕾教授为本次研究做出了卓越贡献，并作为通讯作者发表学术论文。收录本文的《美国科学院院报》被称为医学界四大权威期刊之一。自1914年创刊至今，PNAS致力于为世界学者提供高水平的研究报告和学术论文，已成为全球科研人员不可或缺的科研资料。Steele实验室是哈佛大学医学院规模最大的实验室，被公认为国际肿瘤病理生理学研究的权威。该实验室长期致力于肿瘤微环境、肿瘤靶向药物等领域的研究，并多次将科研成果转化为临床实践。该实验室首次发现了抗新生血管治疗可以使肿瘤血管正常化这一现象，并据此改善了多种肿瘤对放疗和化疗的敏感性。目前，许蕾教授正在与国内包括北京天坛医院、北京市神经外科研究所等多个国内机构合作，设计临床试验，将本研究成果向临床转化。该研究成果有望更新现有的NF2治疗策略，为NF2患者带来新的曙光。

北京首善儿童肿瘤基金会

理事、医学部副部长：许蕾
美国麻省总医院放射肿瘤中心教授
Edwin L. Steele肿瘤生物学实验室
细胞分子及组织学中心共同负责人
美国肿瘤研究学会成员
多家美国肿瘤学杂志的审稿人