患者社区
分子遗传学解释了突变是如何引起疾病的。临床遗传学从不同的视角解释了突变如何被遗传，如何引起疾病，患者和家人会面临什么医学和伦理问题。这一章将会介绍临床遗传学主要知识，特别是关于NF1和NF2的部分。（神经鞘瘤病的遗传形式与NF1和NF2不同，其生物机理还不得而知。因此我们将在12章单独介绍神经鞘瘤病的相关遗传问题。）
NF1和NF2的遗传学基本问题
什么会引起NF1和NF2？
NF1和NF2都起源于基因的改变（比如NF1和NF2基因）。如果患NF儿童的父母一方也患有NF，那么这种情况就是遗传。如果这个患病儿童父母都没有NF，那么可能在形成卵子或精子时偶发突变。
这些疾病可以预防吗？
没有方法预防NF1和NF2。人体内基因突变不断发生，且这些基因的突变率较高，很可能是因为它们相对较多，因此发生错误的机会更多。
当子女被诊断为NF时，很多父母都有负罪感，尤其没有疾病家族史的家庭。然而没有父母能确实的引起或预防NF1和NF2的发生。这些疾病不是由于毒素，辐射，酒精引起。
父母将神经纤维瘤病遗传给子女的风险
NF1和NF2是常染色体显性遗传病，这就意味着患病的父母有50%的几率将此病遗传给子女。
可以利用基因监测吗？
NF1和NF2基因监测现在已经变成临床常规临床检测。然而因为在大量的NF1和NF2基因中发现微妙的突变很复杂，所以这些检测可能会很昂贵。
有可靠的基因治疗方法吗？
目前，NF1和NF2不存在基因治疗。科学家们为了研究这些疾病的发病过程，在干预治疗之前还有很多工作要做。同时，还是有很多处理的方法。
常染色体显性遗传病的遗传原则
家族性NF1和NF2是如何被遗传的
一旦一个人出生就带有NF1或NF2基因突变，那么当他（她）有子女时，子女就有50%的几率患有此病。
人体每个基因都有两个拷贝。大多数细胞都有两个拷贝，46条染色体。只有卵细胞和精子细胞除外，各自有23条染色体，也就是只有一个拷贝。当卵子和精子结合时，就会形成46条新的成对的染色体。
于是，每次精子与卵子有四种结合方式。这也就解释了为什么子女有50%遗传父母致病基因的几率。
很显然，对于NF1或NF2患者来说，预测其子女是否患有该疾病是很难的。遗传的风险无异于抛硬币，但是遗传的衍生物更严重。在与同伴，爱人，基因顾问或精神顾问咨询商讨之后，再认真决定是否要孩子。NF1和NF2基因是高渗透剂，也就是意味着如果遗传了疾病，就会引起症状表现。真正的问题是会有什么症状和这些表现会有多么严重。
NF1和NF2偶发病例
当一个儿童出生就带有NF1或NF2而其负面都没有这些疾病，那么典型的反应就是：这是如何发生的？有两个答案。一个是父母实际上患有NF1或NF2，但因其症状表现轻微而被忽略。另一个解释是突变在精子或卵子形成时发生，而后结合成受精卵形成了致病基因。
像人体内其他细胞一样，精子和卵细胞在它们发展成熟时也会不断分裂。当子宫内女性胎儿开始形成时卵细胞分裂；而精细胞在男性整个寿命周期内都会分裂。
正如第三章所讨论的，任何时间细胞分裂，都有可能发生突变。每个细胞分裂时，都会引起成千细胞复制，也总是有可能发生复制错误。引起NF1和NF2的基因相对较大，因此更容易引起复制错误。事实上，大多数人很可能含有NF1和NF2基因突变的卵子和精子细胞。当卵子或精子细胞含有一个突变的NF1或NF2基因，那么结果就会患这种疾病。
当NF1和NF2的偶发病例发生时，父母经常想知道家族中其他孩子是否也患有NF。大多数情况下，不会有其他家族儿童患有此类疾病，除非有另外一个卵子细胞或精细胞也发生突变。虽然没有患病的父母不太可能生出另外一个患有NF1或NF2的子女，然而，患有NF的儿童却有50%的几率将NF1或NF2传给子孙。
NF1和NF2中的嵌合体
虽然大多数NF1和NF2的偶发病例在精子和卵子细胞形成时发生突变，精子和卵子会结合成合子，结果形成受精卵。一些会在后来的产前发展时发生突变。这种合子后的突变演变成神经纤维瘤病镶嵌或节段性形式。这个人出生就带有这种混合细胞，一些细胞含NF1或NF2基因两个功能拷贝，一些含突变拷贝。(4-2）
如果这种合子突变在胚胎形成早期就发生，在细胞开始分化之前，人体内大多数细胞都会发生突变，所以临床表现与NF1和NF2其他病例不同。如果合子突变发生在产前，在细胞已经分化成不同的组织和器官之后，症状表现会更加轻微，或者可能只影响身体的一部分。一个例子就是NF2患者只有一只耳朵形成肿瘤（单侧前庭神经鞘瘤），只涉及身体一小部分区域。另外一个例子，更具有争议性，就是嵌合NF1,神经纤维瘤病和咖啡牛乳色斑等只在一个区域表现出来，比如身体的一个象限。
嵌合体问题对遗传学研究人员比患者和医生更有吸引力。通过人体不同部位细胞的基因分析可以证实。临床NF1和NF2嵌合形式患者症状表现更加轻微，且不太可能遗传到下一代。然而，一个偶发的NF1或NF2病例不太可能是嵌合的，难度就在于确定这一点，遗传顾问也很难确定一个人是否是嵌合体。
NF1和NF2的基因型/表现型联系
基因型是人体基因的收集，而表现型是物力特征表现，就是当基因被解码后的结果。NF1和NF2基因都易发生多种类型的突变，可能会影响疾病的表现。在NF1中基因型和表现型没有必然的联系；现在我们还不能说哪个类型的突变与什么临床表现相关。但是如果整个大的完整的基因都缺失，那么这种情况例外。NF1患者如果基因有个很大的缺失突变，就会比预料早的形成神经纤维瘤病，更大的障碍，和其他异常。大多情况下，基于基因突变或遗传病例的分析，在其他家族成员不可能预测疾病的严重性。
另一方面，在NF2中基因型和表现型之间有很大的联系。同一家族的成员通常会显现出同样的症状表现和严重性。因此在整个家族中可以有信心的预测出NF2的症状表现会有多严重。
NF1和NF2的基因检测
研究中经常用基因检测来寻找突变的类型，以确定是遗传的还是偶发的，以发现突变是如何影响基因的蛋白产物和个人临床特征的，或叫表现型。基因检测研究人员在研究中对NF1和NF2基因的功能提出了很多见解。（想要了解更多关于如何参与到研究中的信息，详见第15章）
临床基因检测用很多相同的办法，但是因为一个不同的原因：确定某人是否有一个特殊疾病的基因突变。临床检查可以用来证实一个被怀疑的诊断结果，或作为一个前奏确定突变类型，旨在给一方患有疾病的父母提供产前诊断。因为NF1和NF2基因的复杂性，基因检测并不会检测出所有可能的突变。临床基因检测的领域不断变化，所以要不断的咨询你的医生和遗传顾问来更新信息。
直接的DNA检测可以测定出基因的序列片段，同时提供了基因突变本质的特殊信息。这个检测可以预言疾病的严重性。这种方法对于NF1和NF2基因来说不但浪费时间，而且昂贵。蛋白截断实验能为基因是否发生突变提供一个简洁的指示，能够决定基因蛋白产物（如NF1中的神经纤维瘤病蛋白或NF2中的梅兰蛋白）是否以不产生蛋白或足够蛋白的方式改变。除非已经测定了基因序列，否则这个实验不足以确定突变。荧光原位杂交（FISH）实验能确定整个基因是否缺失，但只对小部分可能含有“大量缺失”NF1表型人群有效。从受感染和非感染家庭成员中提取的DNA样本进行连锁分析，来追踪通过什么方式突变在家族传播。这只对NF1家族性患者有效。这个检测不仅需要患病家族三代成员都愿意接受检测，且在所有检测中的诊断要精确，遗传关系要清晰。
任何一种基因监测都是风险与利益并存；于是在衡量所有的因素后再做决定是否接受基因检测。在下面的基因咨询中会提供一些问题的指导。
NF1检测问题
NF1的变色龙性质或NF1基因的长度使基因检测变得很复杂。这种检测在临床上可以使用，可以确定95%的患者是否具有NF1突变。正如本章早前提到，现在关于NF1中基因型-表现型关系还不得而知，也就意味着即使某人被发现了基因突变，医生也不能预测其将经历什么症状的表现。然而，基因检测目前还不能为NF1患者治疗提供什么有效的信息。所以，NF1大多数病例还是由医生根据专业的临床标准来诊断其是否患有NF1（详见第五章）。
检测的临床迹象
在两种情况下临床基因检测对于NF1基因突变可能有用：
证实一个诊断
在某些特殊病例中，NF1的诊断除了基因检测，不能通过其他方法证实。这种情况下通常是一个儿童，长有很多咖啡牛乳色斑，被怀疑患NF1，但是家族内没有此类疾病家族史。大多情况下，最好的策略就是观察中等待，在适当的时候做更进一步的临床检测（比如让眼科医生检查是否存在Lisch结节，用来证实诊断结果）。因为关于疾病的新标志确立之前很多年过去了，家长有时会变得很焦虑，不想再等待诊断结果。这种情况下，临床基因检测可能会提供一个确定的答案，使他们的焦虑放松。另外一种情况当父母一方患NF1，而孩子有NF1的非常小的症状表现，比如咖啡牛乳色斑，这时基因检测可能有所帮助，帮助确定这个孩子是否患有NF1。有时儿童或成人表现出不寻常的特性，如延迟性青春期或癫痫，也可能代表了疾病的变异。这种情况下，基因检测可能会帮助确认什么能引起症状表现。
产前检查
如果父母一方患有NF1的话，就被认为有可能传给下一代，所以早期对胚胎进行NF1基因突变检测很有必要。通过羊膜穿刺术（取胎盘周围的羊水，以检查染色体是否异常）或绒毛取样（分析取自胎盘的组织样本，来检查基因异常），得到胎儿DNA样本。一种可能是胎儿DNA的直接分析，只要有NF1家族成员都愿意接受检测，连锁分析会为遗传NF1患者检测提供另外一种选择。对成人来说，检查出基因突变并不会预示其子女的症状会严重或轻微；因此，基因检测本身对于诊断并没有多大的价值。如果父母要求做这个检测来决定是否继续受孕的话，可以向遗传顾问咨询，他们一般会给出一些建设性的建议。
可用性
基础临床可以利用NF1基因检测。因为NF1基因比较大，发生突变变异的范围比较广，所以鉴定一个突变比较难而昂贵。世界上有限的医院，大学，诊断试验室会提供这种检测，但是只有在医生（不是患者）的要求下和只有上面明确界定的情况下。一般利用临床诊断标准和对患者随时监测是更好的方法。
NF2检测问题
因为在遗传性NF2中基因型和表现型有很大的关联，所以基因检测对于这种疾病的患者有时会很有效果。
检测的临床迹象
基因检测常被用来鉴定有患NF2风险的儿童，因为他们出生在有该病家族史的家庭中。一旦这个儿童被证实患上NF2基因突变，他或她都会被监测来观察症状的发展变化，以便在适当的时候给予治疗。然而，这些检测有一些限制。直接的DNA检测只有65%的被检测者被发现突变。因此，检测并不是很精确。所以，如果一个儿童即使被检查成阴性，也要继续监视到快成人时以确保症状不会发展。另外需要警惕的是，检测对于预测表现型还不是很敏感，假定其他家族成员都同意参加，连锁的分析会更加精确。
可用性
虽然NF2基因检测仍然很难实施，但是世界上已有为数不多的实验室，美国就有两个。
遗传咨询
正如前章提到的，NF1和NF2的机理十分复杂，对于大多患者和家庭来说很难理解。所以，很多神经纤维瘤病患者或子女患有此病的人都会想从遗传咨询会议上获得信息。虽然具体规定不尽相同，但是遗传咨询的目的都是把复杂的医学信息用门外汉都能懂的方式表达出来。遗传顾问会帮助患者或患病儿童父母了解这些问题并作出不同的决定，比如选择治疗方式或觉得是否要孩子。但是遗传顾问不能做决定；他们的作用就是对风险和利益进行解释，并且估计并发症发生的可能性。
遗传咨询会议通常是医生，护士，尤其是遗传顾问之间的会商。主治医生通常愿意转介到一个合适的顾问那里，或患者能与专业性社团联络。
一次咨询会议的第一步经常是对疾病的诊断。因此，遗传顾问会回顾患者的医学记录，询问疾病家族史，再看一次医学检测的结果。他或她也可能会建议体检。下一步通常是关于疾病引起的症状表现，这些表现会如何发展，以及治疗方法的讨论。遗传顾问也会讨论一下疾病如何遗传到下一代。会议的最后，咨询方会更好的理解这种遗传疾病，更好的做决定。
得到NF1或NF2诊断后可能会很悲伤，尤其在没有家族史的情况下偶然发现。于是感到迷茫，焦虑，恐惧，沮丧。患者应该期待、医疗保健提供者应该做好准备面对情绪和医疗问题。患者教育手册和其它教育材料此时是有帮助的。
个人观点
南希：“我的双胞胎妹妹和我看起来一样，但是我们不知道我们是否相同。我们实际上在一次临床试验中发现了相同。大约15-20年以前，当我30岁时，我们做了基因检测。这个检测利用精确的DNA探针探测直到发现不同，如没有不同就放弃。在我们的检测中，他们确实放弃了探测，并告诉我们99.9%的可能性一样的。有趣的是即使我和我的妹妹是一样的，我们也有相同的表现和不同的表现。你可能认为是基因型-表现型之间的关联，但是这不是NF1中的病例。我直到37岁才结婚。我已经决定不要孩子，当然在结婚之前是商量好的。因为NF是显性遗传，每个子女都有50%的可能遗传上此病。更重要的是根本无法预测疾病的严重性。我知道如果我的孩子严重的话我会无法生活的，我会对孩子患病引起的情绪和身体的痛苦而感到深深的自责。所以我约会时就一直担心这个问题。当我遇到我现在的丈夫，我很担心，我知道我必须告诉他真相。每个人都有要孩子的权利。幸运的是，没有孩子对于他来说不是问题，我们结婚13年了一直很幸福。但是，我仍然在想如果要孩子会怎么样。”
凯莉：“我知道孩子会有50%的几率遗传上NF1。我们只能听天由命。我们知道没人能保证怀孕会生一个健康的孩子。我们有两个孩子。戴维已经4岁半，而丹尼尔才19个月。戴维很确定没有患NF1。而丹尼尔有3，4个咖啡牛乳色斑，所以我们还在持续的观察。我们的主治医生负责我的两个孩子。当我怀孕时，她说：‘有可能发生比NF1更糟糕的事’。我想人们都知道大多数NF1病例症状都很轻微。严重的病例几率很低。我想你需要辩证的去看待它。”
多洛雷斯：“我的女儿苏珊早在19世纪70年代初期就被诊断患上NF1。医生坐下来，慢慢的解释什么是NF，NF一定是通过父母遗传来的，没有偶发突变的说法。我的丈夫和我都在医院检查，我有一些雀斑，因此我也被诊断为NF。后来我又去诊断，证实我并没有得病。但是在那时，他们认为我也得了NF1，因为那些雀斑。我们和医院的院长坐下来，他是我的朋友，也是我的前老板。我们讨论这个疾病。我和我的丈夫都问他，你认为我们应该怎么做？我们想要更多的孩子。甚至我们结婚之前就谈论过只要我们生理上没问题会一直生下去。但是当我怀上苏珊，我们的计划就搁浅了。他说如果他站在我们的角度就不会再生，因为我们已经有两个女儿，并且再生的话遗传NF1的几率很高。”
亚当：“我知道我会有50%的可能把疾病遗传给孩子。我考虑过。我最大的错误就是把未来想的太远。我努力不去想这些问题。试图不让它烦我。但是我妈妈说现在这已经是问题，我们应该积极的去治疗NF2。”
玛莎：“我和我的丈夫没有孩子。我就像热爱生命一样渴望孩子，但是我决定不让我的孩子遭受跟我一样的痛苦。我的丈夫完全理解，在我们结婚之前就已经知道我的想法。我们家族里没有人得此病，所以我的父母不知道他的子女为什么会患NF。我是三个子女中唯一一个患病的。我24岁时结婚，我想在我30岁生日时，找到治疗的方法，如果还没找到的话，我就会放弃要孩子的梦想。不幸的是，还是没有找到治疗方法”。
塔玛拉：“我对于是否要孩子想很多。我和我一个很亲近的老师谈论。她问我我是否该要个孩子，我说我不确定。一年以后，我做一个关于孤儿和无家可归的孩子的报道。我发现有很多孤儿。所以我想有办法了。因为有这么多需要家庭的儿童，我可以收养他们。”
安吉拉：“我知道我非常渴望一个孩子。我们还想可以等到我们婚后一两年。我们决定遵循上帝的意愿，顺其自然，如果我怀孕了我会勇往直前。当我怀孕5，6个月时，我咨询我的遗传顾问，这对我丈夫的帮助大于对我的帮助。咨询会议使我的丈夫理解了NF1可能会遗传，怀孕可能会使我的症状变的更加糟糕。我想当你患上NF1，并打算要孩子，你需要自愿接受所有可能带来的问题。了解你将处于什么境地。目前为止，我的孩子看起来很健康，我很开心。但是如果达文有并发症，我也不会后悔。我愿意接受一切将要面临的问题。”
