患者社区
神经纤维瘤病是基因疾病。NF1和NF2都是由已知的特殊基因突变引起的。研究人员识别出致病基因，促进了对这些病症发生，发展过程的探索。这一章我们将讨论NF1和NF2的发病机理。神经鞘瘤病的生物学机制还在阐明当中，关于它的发病机理介绍的较少。（详见12章）
u答案的探寻
1990年，两组科学家分别测定了常染色体上17的NF1基因和它们的蛋白产物，神经纤维瘤病蛋白。1993年，另外两组研究人员分别又测试出了位于常染色体22上的NF2基因；一个命名为梅兰蛋白，另一个命名为神经膜蛋白。这些基因一旦都被检测出，工作就可以展开，可以进一步阐明如何产生突变，导致肿瘤形成和其他症状。
然而，这些答案的探寻并不容易。究竟什么引起了NF1和NF2？为什么这些病症会引起不同的症状表现，很明显有分子机制在起作用。
努力把发病机理弄明白的同时，科学家们可能从不同方向利用两种办法探寻答案。传统的表型方法分析了这些病症的物理表现，比如细胞是如何发挥作用，和什么基因可能会引起这些突变。基因型表现方法会弄明白基因如何正常发挥作用，和突变如何导致疾病的物理表现。
利用这些科学方法，可以使我们更进一步了解神经纤维瘤病，但是还有很多需要学习的。NF1和NF2基因是复杂的，容易突变的。NF1基因有着最高的突变率。随着对NF1和NF2和神经鞘瘤病发病机制的不断探寻，相关的诊断和治疗也会不断进步。
u相似作用的两种基因
当NF1和NF2基因被首次鉴定出，这两个基因就被认定为肿瘤抑制器。虽然这两个基因被认为能抑制肿瘤形成，但对身体的主要作用还是调节细胞增殖和分化。自NF1和NF2基因被发现以来，科学家们不仅更多的了解了调节细胞增殖的机制，还阐明了对身体的其他作用。
细胞通过细胞周期的有序更替而分裂和增生。这个过程由有丝分裂信号开始，功能就像一开一闭的开关。当细胞得到这样一个信号，细胞周期开始，染色体开始复制，染色体的化学结构包含基因。在修复了基因错误后，细胞开始分裂成两个相同的细胞。如果这个过程被破坏，细胞分裂就失去了控制，排挤其他的细胞从而形成肿瘤。
癌基因是正常的细胞基因，当突变时能够诱导这种异常的增长。这些基因会导致很多癌症的发生，是癌症的主导方式。一个突变，或者基因“敲除”足以诱导癌症肿瘤的生长。神经纤维瘤病患者出生时已经带有一个缺陷基因。然而随着肿瘤逐年增长，却很少有转变为恶性肿瘤的。
科学家认为神经纤维瘤病基因似乎符合阿尔弗雷德努森的关于肿瘤抑制剂的“二敲除理论”。努森假说是这个疾病能导致视网膜母细胞瘤，可是很少有儿童癌症影响到眼部视网膜。视网膜母细胞瘤在神经纤维瘤病中不会发生；这两个病症由不同的基因引起。甚至如此，视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）形成了肿瘤抑制模型，NF1和NF2基因。
虽然NF1和NF2基因功能是肿瘤抑制作用，它们通过不同的机制能抑制细胞增生。NF1基因通过直接应答有丝分裂的信号而抑制细胞生长。NF2基因不是直接影响的，而是通过调节信号功能，信号在细胞间或细胞与基质间传导，从而抑制或促进细胞增殖。虽然这是一个值得严谨研究的领域，不过激素确能改变或增强NF基因，NF基因还可以与其他基因相互作用。
u基础遗传学
NF1和NF2是常染色体显性遗传病。想要了解这个知识，或者这些疾病的成因，需要遗传学的基础知识。下面就针对外行者提供一些基础的介绍。解释为什么只有50%的后代遗传了NF1或NF2，详见第四章。
何谓基因
人体有23对染色体。每对染色体中，一个继承于母亲，另一个继承于父亲。不论男人和女人都有相同的22对常染色体。NF2和NF2基因位于常染色体上，也被称为常染色体遗传病。第23对染色体叫做性染色体（XX是女性；XY是男性）。
染色体位于细胞核上，细胞核就像是新闻中心向其它细胞发送指令。当基因被激活或表达，它们就开始合成蛋白质，蛋白质决定了从物理特性，如发色，到不明显特征，如容易患病。基因通过为表达不同特性的蛋白质提供分子蓝图。这个分子蓝图是以DNA单序列的形式，DNA是遗传的基础化学结构。
一些基因是显性的，一些是隐性的——这个概念由孟德尔于19世纪首次提出。他做了一个植物的实验，对遗传有了里程碑式的发现。（孟德尔想要知道为何一个高大的植物与一个矮小的植物杂交，结果没有得到一个中等的植物。因此他确定遗传是显性的。不过直到20世纪，这些特点是如何通过基因传递的方式才被发现）。虽然每个人每个基因都有两个拷贝，不过两个隐性基因才能表现出特点，而显性基因只需要一个就能表现出特性。NF1和NF2都是由显性基因突变所引起的。
基因如何突变
细胞分裂首先是DNA完整的复制到子细胞当中。因为一个简单的复制错误，突变可能在细胞分裂的任何时候发生。或者由于诱变剂（诱导突变的物质），比如毒素可以损伤细胞的DNA。一旦突变发生，它会传递到下一次的细胞分裂中。
当一个DNA序列由于突变而改变，那么遗传密码就被改变。于是，一部分传导给蛋白质的指令可能消失，传导错误的指令。这可能会引起基因产物的异常。比如，一个截断的蛋白质不包含所有必要成分和功能。另一方面可能根本不会合成蛋白质，或包含错误的氨基酸。
在人类基因组计划工作的研究人员估算人类拥有30,000到40,000个基因。因为每个基因有两个拷贝，也就意味着每个细胞核含有很多基因，就像书中含有很多单词一样。NF1和NF2都是从一个基因突变开始形成的，然后通过其他基因的突变变得更加剧烈。原始错误可能很小，小到遗传密码中基本化学信息被替换成另一个（就像单词中一个字母拼写错误）；也可以很大，大到整个基因被删除（就像丢失了整个单词）。
从遗传错误到疾病
人体内有几千个蛋白质，它们之间相互作用来调节基本细胞过程。如果一个基因突变引起了蛋白质表达错误，它就会像多米诺骨牌一样影响到其它基因和蛋白。最后就会引起疾病的表现，比如神经纤维瘤病中肿瘤的形成。为了确定简单的遗传错误转变为神经纤维瘤病表现特征的生物化学过程，科学家们研究了信号传导过程——个体基因序列和蛋白质（就像多米诺）被NF1和NF2基因激活或灭活。
科学家们有时从NF1和NF2患者身上提取了肿瘤组织进行研究，然后为了暴露基因突变的信号，肿瘤组织被检测。另外一个方法就是从捐赠样本（体外）中提取生命细胞，在实验室培养并研究。研究人员也可能进行生命样本的体内实验，比如在老鼠和果蝇中。
通常科学家用两种办法来更好的解释基因功能。一个办法是使其过度表达，以便于它能引起更戏剧化的，比正常表达更容易被观察到的效果。另外一个方法就是制作基因敲除模型，动物或低级生物被敲除一个基因中的一个或两个拷贝后进行遗传学实验。这使研究人员观察到当基因缺失时会发生什么。这两个办法都能提供基因正常功能的线索和当基因突变是会有什么现象发生。
u1型神经纤维瘤病发病机理
NF1基因结构和突变
NF1基因由335,000个化学基本单位组成，使它成为人体中最大的基因组。三个基因密码区域称为外显子，或许被剪接，意味着它们被接合或拼接出最后的翻译序列。这就形成个一个不同的蛋白或亚型。这是一个非常典型的基因特点，也可能使它们在身体各部分发挥不同的功能。NF1也包含三个“嵌套”但是各自的基因—EV12A,EV12B,和OMGP—被固定在非编码内含子之中。这些被固定基因的功能不得而知。科学家们推测它们可能对NF1的特征表现有影响，甚至能帮助解释为何这些特征在患者之中表现会有这么大的不同。然而，目前为止这方面领域的研究还没有任何定论。
很可能超过500个不同的突变，在NF1基因中被检测出来。人与人之间突变通常不同，而且只有一小部分病例被确定有相同的突变。
基因突变的目录在表3-1（基础内容没翻译）中被列出。大多数突变都导致神经纤维瘤病蛋白的截断（比正常更短的版本）。无论什么类型的NF1突变，都使得神经纤维瘤病蛋白数量非常小而不能正常的发挥作用，从而导致缺陷。
NF1基因表达
很少有人知道到底什么因素刺激了NF1基因表达，但是它的蛋白产物神经纤维瘤病蛋白在人体几个不同细胞中被表达，特别是神经系统细胞。包括神经元和神经胶质细胞，比如雪旺细胞，少突胶质细胞，和星形胶质细胞等。（详见第二章）神经纤维瘤病蛋白也在从神经嵴提取的细胞中表达，神经嵴是在胚胎早期形成的，后来会引起皮肤、骨和周围神经系统一些组分中色素细胞的形成。比如黑色素细胞产生了皮肤色素细胞。当然NF1患者的神经系统和神经嵴细胞也能形成异常。
细胞周期的影响
关于NF1发病机理的两个理论有共同之处：基因蛋白产物的缺失某种程度上可以破坏信号的正常序列，信号是用来控制细胞分裂的。要知道在分子信号传导过程中，多小的错误都能导致毁灭性的结果。了解细胞周期的基本知识是很重要的，它能够促进和控制细胞分裂。
细胞周期是一个有序的四步过程，当细胞分裂成两个子细胞时完成一个细胞周期。细胞周期由细胞内外传导的信号分子控制。用一个确切的比喻，这些信号分子是空中交通管制员的生物版本。一些分子监管了细胞的位置（就像监管一架飞机）；其它分子监管环境（天空或跑道）。当细胞准备好并条件成熟（飞机起落架放下，跑道整洁）时，一系列信号被发送来使细胞开始分裂（或飞机着陆）。否则，细胞就会得到另外一些类似制动器的信号，在很多关口抑制细胞周期。这只有当过程出错，或还没到时机开始分裂时才可能发生。这些信号控制着细胞与其它细胞间不拥挤，等待它自己的分裂周期。神经纤维瘤病蛋白就像一个分子制动器，这也就是为什么它的缺失会使细胞增生失去控制。
NF1基因信号传导系统
研究人员仍然试图阐明神经纤维瘤病蛋白的所有功能。一个挑战就是蛋白质的规模庞大。另一个是神经系统细胞的的复杂性和相互依存性，所以很难确定NF1的哪些特点是由神经纤维瘤病蛋白缺失引起，哪些是由其它因素引起。第三个挑战是如何在动物或低等生物模型上制作NF1的特点。小鼠被制作成含有一个功能性或缺陷型NF1基因，模仿了疾病的遗传性，但是并不形成肿瘤。在嵌合体小鼠实验中，小鼠含有欠缺型NF1基因和NF1其它特性，帮助研究者制作出更精确的模型。“有条件的基因敲除”小鼠也很重要，这些小鼠的NF1基因的两个拷贝都被研究者敲除。
尽管面临很多挑战，研究人员对神经纤维瘤病蛋白的功能有了进一步了解，他们追踪了很多NF1基因表达引发了一系列生物化学事件。这也帮助了研究人员清楚基因突变时会发生什么。
Ras-GAP通路
关于神经纤维瘤病蛋白功能的理论之一是GTP酶激活蛋白质（GAP）。GAP家族成员调节其它一些蛋白，包括Ras蛋白，Ras是神经纤维瘤病蛋白GAP的激活靶点。Ras家族有50多个成员，这些蛋白最广为人知的作用就是启动细胞增生。很多研究表明Ras也参与细胞分化过程——细胞分化使细胞有了特别的功能。这意味着神经纤维瘤病蛋白与Ras的相互作用不仅会对肿瘤增长有作用，还会影响肿瘤的基本形成。
当研究人员发现NF1基因的一小部分很像GAP家族基因序列时，首次推测神经纤维瘤病蛋白可能会调节Ras蛋白。一些实用研究已经表明神经纤维瘤病蛋白的确会调节Ras。神经纤维瘤病蛋白对细胞增生来说就像一个制动器，而Ras功能更像一个油门踏板。这两个蛋白共同协作，使细胞增长和增生保持平衡控制。但是当N1基因突变时，没有足够的神经纤维瘤病蛋白来应对Ras基因的表达。结果使细胞失去控制，肿瘤形成。
Ras蛋白激活，神经纤维瘤病蛋白调节，也许不仅只参与肿瘤形成过程。最近的研究也表明Ras在脑部过度表达可能会引起学习障碍，学习障碍在NF1患者中很常见。（详见第八章）
虽然关于神经纤维瘤病蛋白如何调节Ras仍然未知，但事实上Ras的过度表达与NF1许多特点有关，这为NF1的研究提供依据。科学家了解了NF1发病机理，Ras作用和其它分子作用，治疗的新靶点也已经被确定。
cAMP—PKA通路
NF1基因的GAP相关领域只占整个代码区的10%。这表明这个基因除了调节Ras通路还可能具有其它功能。神经纤维瘤病蛋白可能调节的其他通路之一被认为是cAMP—PKA通路（简称为环腺苷3',5'—磷酸—蛋白酶A）。这个理论的依据是果蝇实验，这个实验表明cAMP—PKA通路的神经纤维瘤病蛋白调节影响脑部神经活动，同时为神经纤维瘤病蛋白缺失引起NF1学习障碍提出新的机制（详见第八章）。
小鼠实验表明神经纤维瘤病蛋白水平减少影响雪旺细胞对cAMP的表达。这个发现很有意义，因为雪旺细胞过度增生会引起NF1中神经纤维瘤病形成。虽然科学家们试图将所有点连接，但是大家仍然认为神经纤维瘤病蛋白缺失和PKA信号传导、cAMP水平有一定关联。虽然研究还在继续，但是我们知道的是神经纤维瘤病蛋白不仅通过与Ras通路作用，还通过与cAMP—PKA通路作用，可能还有其它细胞信号通路作用，来调节细胞增生和其它细胞活动。
u NF1基因突变如何表现
正如这章前面提到的，NF1基因功能如同肿瘤抑制器。它是如何调节细胞生长，为何基因突变会引起NF1肿瘤。根据肿瘤类型的不同，作用机制也不同。
为什么会有病症表现一定程度上是依赖于一个还是两个拷贝基因突变。如果NF1的两个拷贝基因都突变（在Knudson肿瘤抑制器理论中称为“二次损伤”），结果会使神经纤维瘤病蛋白缺失，导致细胞异常生长。从NF1患者恶性肿瘤（如嗜铬细胞瘤，恶性周围神经髓鞘瘤，和良性神经纤维瘤病）提取的组织中，二次损伤很明显。其他证据也表明神经纤维瘤病蛋白减少到低于正常水平（被称为不全状态）可能会引起NF1非肿瘤表现，比如咖啡牛乳色斑，骨骼畸形和认知障碍。
其他因素，比如激素和其他基因可能本身也会改变或增强神经纤维瘤病蛋白对细胞的作用。这也就解释了为何NF1症状表现很多，甚至在遗传相同基因突变的兄弟姐妹之间亦是如此。16（p593）这个理论很具有吸引力，因为很多的基因被破坏后肿瘤才会形成。很多肿瘤，比如因为缺少DNA修复功能，一个正常的基因被改造成癌基因，或造成肿瘤抑制器基因故障。当然，变异的另外一个原因是机率：症状的严重性可能依赖神经生长过程中突然发生的二次损伤。
u 肿瘤发病机制
神经纤维瘤病
NF1最普遍的症状是神经纤维瘤病的增长，这同时也是最复杂的。皮肤神经纤维瘤病和丛状神经纤维瘤病都是由很多周围神经组织中正常细胞构成。一个独立的神经是由很多细胞构成，周围神经元，雪旺细胞和周围区域细胞，比如成纤维细胞，内皮细胞和肥大细胞。这些细胞被多层嗜神经包围，并捆绑在一起。然而它们相互渗透，相互依存，很难探寻神经纤维瘤病中肿瘤形成过程。
当科学家分析了从不同类型NF1中提取的肿瘤组织时，发现了恶性周围神经鞘瘤病中杂合体（“二次损伤”）的缺失，而周围神经鞘瘤病是从丛状神经纤维瘤病形成来的；二次损伤在良性神经纤维瘤病中也有体现。基因嵌合小鼠实验结果表明神经纤维瘤病形成需要杂合体的缺失。接下来的研究也揭示了“二次损伤”在雪旺细胞中的始动作用，但是只有NF1在周围细胞单纯功能不全时才能形成神经纤维瘤病。这些其它细胞可能传导异常细胞的信号，或对神经纤维瘤病蛋白的缺失很敏感。
在任何情况下，神经纤维瘤病形成都是多个细胞共同作用的结果，无论是始动作用的雪旺细胞还是其他相邻细胞。当一个雪旺细胞开始异常分裂，会影响其它的雪旺细胞（它们应该对神经纤维瘤病蛋水平尤其敏感）和其它支持细胞：嗜神经细胞，肥大细胞，成纤维细胞和神经元。当嗜神经被影响时，它们不仅会过度增殖，还会破坏扩散屏障，扩散屏障是用来保护激素正常循环和生长因素的。一旦屏障被打破，这些分子会促使更多的细胞生长，不断的增长会使正常的增殖失去控制。
视神经胶质瘤
胶质瘤形成于脑部胶质中。这些肿瘤多是良性，从眼睛到大脑的视神经中形成。什么因素导致胶质瘤还不很清楚，但是神经纤维瘤病蛋白可能起一定作用，尽管它与神经纤维瘤病形成的机制有所不同。
一个理论是神经纤维瘤病蛋白缺失一定程度上促使肿瘤形成——这个理论被实验室实验得以支持，这个实验结果表明当NF1基因突变时，致使神经纤维瘤病蛋白表达减少，星形胶质细胞扩散增加。另外一个理论是胶质细胞形成是因为这些细胞中神经纤维瘤病蛋白的缺失破坏了对损伤的正常应答。虽然星形胶质细胞中在低水平正常表达，神经纤维瘤病蛋白有时对损伤应答时过度表达，这就破坏了脑部的正常血压（医学上称为脑缺血）。如果NF1基因缺失，神经纤维瘤病蛋白可能不会起作用，炎症应激时释放的酶和细胞自身可能会促使星形细胞瘤扩散。
恶性周围神经鞘瘤
5%-10%的NF1患者发展成为恶性周围神经鞘瘤病（MPNSTs），这种病被认为是丛状神经纤维瘤病的起始状态。从这些肿瘤组织分析可以看出除了保持NF1基因两个拷贝突变，其它突变和二次损伤也被其他基因突变维持，尤其是p53肿瘤抑制器基因和两个其它肿瘤抑制器，p161NK4a和p14ARF。综合小鼠的几个研究，证据表明p53和NF1基因必须被完全灭活，然后激起一系列生物事件来促使MPNST形成。其它基因也可能与NF1基因相互作用，引发NF1患者恶性肿瘤的发生。
u 其他物理表现
NF1最早的表现包括咖啡牛乳色斑，皮褶雀斑和Lisch结节。所有这些表现都涉及早期胚胎形成中神经嵴细胞异常。比如黑素细胞异常，在咖啡牛乳色斑和Lisch结节中都会引起黑色素沉着。位于肾上腺髓质（属于内分泌系统）的铬细胞有时会引起嗜铬细胞瘤。
实验室实验已经表明神经嵴细胞对神经纤维瘤病蛋白的波动很敏感。当一个NF1基因突变时，甚至在单纯功能异常下，他们表现很异常。有时结果是间接的。比如，小鼠研究结果表明，神经纤维瘤病蛋白水平降低会有其他能引起毛色改变的下游效应。
u NF2发病机理
NF2基因结构，突变，和表达
NF2基因有110,000个化学基本单位。一组蛋白质基因编码称为“梅兰”（突蛋白，埃兹蛋白和根蛋白似蛋白）。另外一组称为“神经膜蛋白”。因为当它功能正常时，会阻止NF2肿瘤标志的形成。
NF2基因通过基因中大部分外显子，几种不同类型的突变被检测出。没有一个突变比其他区域发生更加频繁。大部遗传突变会以几种方式之一截断蛋白，导致细胞可利用的蛋白急剧减少。NF2基因在体内几种细胞中表达，包括神经元和胶质细胞，比如雪旺细胞，成纤维细胞，和脑膜瘤细胞。
NF2基因信号传导途径
虽然NF2基因被认为是肿瘤抑制器，它的蛋白质产物主要是通过影响细胞信号传导，细胞和细胞外基质之间的相互作用，来间接调节细胞增殖。基因也会激活几个信号传导途径，并与其作用。
当研究人员发现NF2基因序列就像蛋白质家族成员影响细胞间相互作用和细胞骨架（细胞一套复杂的结构）一样，对“梅兰”的作用开始有了了解。这个家族包括红细胞蛋白4.1，突蛋白，塔林蛋白，埃兹蛋白和根蛋白，不过这些蛋白都不会调节细胞增殖和肿瘤形成。而是调节与细胞骨架的相互作用，来确定细胞形态，流动，分裂，和细胞间通讯。这个发现很意外，也表明了NF2基因可能会成为肿瘤抑制器新类型的代表。
虽然梅兰蛋白与其它几个蛋白相互作用，它的信号传导路径还没有被阐明。一个理论是梅兰可能会与另一个蛋白作用来控制细胞增殖，那个蛋白被称为扩大蛋白（4.1蛋白家族成员）。另一个理论是NF2基因发挥“守门人”基因的作用，来帮助控制细胞的基本功能，如分裂和增殖，分化和程序化细胞自杀或凋亡。假定NF2基因发生突变，引起它的蛋白产物缺损或缺失，可能会打破细胞间和细胞与周围基质间的平衡作用。这同样也会间接破坏细胞增殖。正常细胞继续分裂，直到遇到其它细胞——也叫接触抑制现象。如果因为NF2基因引起的细胞基质通讯网络中断，而失去这种抑制，那么这些细胞就会开始失去控制。
u NF2基因突变如何引起肿瘤
除了NF2遗传基因突变，研究人员也发现了患者肿瘤组织中基因其他的“二次损伤”。这证实了NF2基因发挥肿瘤抑制器的功能，在某些肿瘤中，其它基因和因素也会参与到这个过程中。
神经鞘瘤病
虽然肿瘤只会发生在一个耳朵，但是双边前庭神经鞘瘤几乎影响NF2每一位患者。对神经鞘瘤病肿瘤组织的分析揭示出，从NF2患者中提取的样本中NF2两个拷贝都发生突变。神经鞘瘤病患者中也是大部分都是双拷贝突变。很明显，梅兰蛋白的作用是作为肿瘤抑制器阻止神经鞘瘤的形成。
脑膜瘤
这些脑瘤在NF2患者中发生率比神经鞘瘤要低，但是却是排名第二的并发症。在患者样本中发现了双损害NF2基因突变，并且30%-70%的偶发性脑膜瘤。至少有研究报道，没有证据表明一些家族性脑膜瘤有NF2基因二次损害，表明了其他肿瘤抑制器可能会抑制肿瘤形成。
其它肿瘤
很少有人知道NF2突变在其它类型NF2相关肿瘤中的地位，比如室管膜瘤，星形细胞瘤和胶质瘤。此领域的研究还在继续。
