神外前沿讯，3月10日，在先声诊断主办的“知行合一 中枢神经系统肿瘤分子诊疗病例全国巡讲”在线会议上，来自北京天坛医院、北京市神经外科研究所刘丕楠团队的张晶报告了《病例分享-1例1型神经纤维瘤病基因诊断病例讨论》。
 
报告中显示，散发的1型或2型神经纤维瘤病患者中，有时会存在一个特别特殊的现象——体细胞镶嵌现象。突变发生在受孕之后，最终形成两个遗传特征分离的细胞谱系。大多数体细胞镶嵌的患者中，仅有少部分体细胞携带这种突变，但由于进行基因检测时，获取的外周血中淋巴细胞数量太少，而未能检出基因突变，但肿瘤等病变组织中，仍可以检测到致病突变。根据文献报道，大约5-10%的散发1型神经纤维瘤病患者和25%左右的2型神经纤维瘤病患者，存在体细胞镶嵌现象。虽然患者的临床表现可能非常明确，但是如果抽血做基因筛查，却可能查不到任何的致病突变。
 
本次大会主席、天津医科大学总医院神经外科杨学军教授指出，这个病例非常经典。患儿的父母不发病，体细胞和血液细胞都未发现问题，因为患者做过骨髓移植手术，不能确定是否存在体细胞镶嵌现象。所以，大家要开始关注遗传性疾病，并且重视这个问题；要意识到追踪患者父母的必要性，患者父母有时候在没有患病的情况下，也有可能出现嵌合现象。
 
在本病例讨论环节上，天津医科大学总医院杨学军教授、河北医科大学第二医院孙国柱教授、山东省肿瘤医院陶荣杰教授、复旦大学附属华山医院张明广教授、首都医科大学宣武医院朴月善教授、北京天坛医院刘帅医师等分别对此进行了点评和交流。


（注明：以下疾病相关图片来自于文献或网络）
 背景知识 
1型神经纤维瘤病
• 常染色体显性遗传性疾病
• 人群患病率约为1/30 00-40 00，发病年龄小于20岁 
• 基因外显率100%
• 症状：全身多发牛奶咖啡斑、皮肤和皮下神经纤维瘤
 
诊断标准：

包括以下2项或2项以上即可诊断为NF1
①6块或6块以上的牛奶咖啡色斑，其最大直径为：青春期前≥5 mm，青春期后≥15 mm
②≥2个任何类型的神经纤维瘤，≥1个丛簇性神经纤维瘤
③腋窝或腹股沟雀斑
④视神经胶质瘤
⑤2个或2个以上的虹膜黑色素错构瘤（Lisch结节）
⑥有特征性骨损害（如蝶鞍发育不良、长骨皮质变薄伴或不伴假性关节）
⑦一级亲属（父母、子女和兄弟姐妹）患1型神经纤维瘤病
 
张晶讲解：大约30-50%的NF1患者伴随丛状神经纤维瘤，通常沿着外周神经主干生长，严重的患者可能会累及脊柱、盆腔等多个器官。大约有15%的丛状神经纤维瘤在后期会恶变为恶性神经鞘瘤（MPNST）。在临床诊断时，也需要对此进行全面的检测。更需要注意的是，一部分儿童患者可能会出现视神经胶质瘤，所以我们在门诊检查时，会建议患者进行头部磁共振平扫。而一部分儿童患者也会出现脊柱侧弯、假关节等骨骼发育异常，需要及时的处理。另外，需要特别注意的是，很多NF1的孩子可能存在认知功能障碍等症状，应及时进行学习和心理的辅导。
 
 病例汇报 
 

该病例在2020年10月份就诊于北京天坛医院神经外科的神经纤维瘤病门诊，患者为13岁男孩。
主诉：出生时发现全身多发咖啡斑，无皮下结节，3岁确诊白血病，4岁行骨髓移植手术。13岁出现高血压症状，伴随血尿，蛋白尿；数学几何图形差，沟通能力差。
查体：全身多发咖啡斑，无皮下结节；眼底Lisch结节，沟通障碍。
 


颅内磁共振检查未见异常（上图），排除视神经胶质瘤。



张晶讲解：患者此前已经做过两次基因检测，（1）2013年骨髓移植后，在当地采集外周血样本，进行基因检测，未检测出神经纤维瘤病相关基因突变。（2）2016年就诊于北京儿童医院，采集指甲样本，进行基因检测，未检测出神经纤维瘤病相关基因突变。
 
患者近期就诊于我们神经纤维瘤病特需门诊，在刘丕楠教授等多位专家共同询问病史、查体后，初步考虑为：1型神经纤维瘤病。然而，由于之前两次基因检测并未发现有明确的NF1基因突变，所以患者父母内心也很矛盾，所以希望能够进一步明确患者的诊断，并且想知道是否由父母遗传引起（患者还有妹妹）。
 
值得注意的是，在患者的既往病史中，因为白血病做过骨髓移植治疗，【有可能血液中的淋巴细胞，已经变成了供体细胞】，所以在第一次基因筛查时未查出基因突变。而第二次检测中指甲中包含的体细胞可能比较少，因此也未查出基因突变。
 
因此，在北京天坛医院医院皮肤科李清主任的帮助下，获取了咖啡斑及周围区域的皮肤组织进行基因检测。使用的是由北京首善儿童肿瘤基金会和先声诊断共同设计的神经皮肤综合征检测panel，其中包括了神经纤维瘤病相关致病基因，及其他咖啡斑等引起皮肤症状的致病基因。
 

张晶讲解：通过这次检测，我们发现患者在NF1基因239到240位点上存在一个单碱基缺失，对患者进一步进行一代测序验证，也发现了该位点的突变。同时，采集父母外周血样品进行一代验证，发现NF1基因无突变。结合临床症状和基因诊断结果，我们最终确诊为1型神经纤维瘤病。根据基因检测结果，考虑到患者父母没有相关致病基因突变，该病例为散发1型神经纤维瘤病，因此患者妹妹遗传此病的概率比较低。对患者建议进行认知功能的评估并到相关科室进行干预治疗。除此之外，目前没有神经外科需要处理的症状，所以建议患者每1-2年来进行全面的复查，如果出现其他症状则及时治疗。
 
 鉴别诊断 

张晶讲解：今天需要讨论的两个话题：
第一，1型神经纤维瘤病的鉴别诊断？因为很多基因突变都会导致牛奶咖啡斑的形成。如果患者临床症状不典型时，应该如何鉴别诊断？
 
第二，这类特殊病例，做过骨髓移植手术，血液中没有筛查出基因突变，基因诊断应该如何送检样本？
 


张晶讲解：上表列出了须注意和1型神经纤维瘤病做鉴别诊断的疾病，包括神经外科常见的2型神经纤维瘤、多发神经鞘瘤病等。
 
有几个比较典型的需要和1型神经纤维瘤病鉴别诊断的一些疾病，首先神经外科是比较常见的是2型神经纤维瘤病，主要包含神经系统肿瘤、眼部病变和皮肤病变，而患者主要是以双侧听神经瘤为主要的特征，大部分患者可能会出现脑膜瘤、室管膜瘤等其他类型的肿瘤，而一部分患者可能会存在眼部病变（包括：视网膜黄斑、白内障和斜视等症状）。另外，大概50%的患者可能会有一些皮肤的病变，包括牛奶咖啡斑和皮下的神经鞘瘤。
 


张晶讲解：第二个需要鉴别诊断的是努南综合征（Noonan syndrome，NS），是由多个基因突变导致的综合性疾病，和1型神经纤维瘤病比较相似的努南综合征患者，在皮肤表面也会看到有牛奶咖啡斑，但是特殊的是Noonan患者，通常都会有一个比较独特的面部结构，眼距宽或者眼睑下垂等等。另外，努南综合征患者有可能会存在先天性的心脏病，身材矮小、盾胸、鸡胸、肘外翻等骨骼系统异常，有些男性患者会存在第二性征发育的不全。
 

张晶讲解：第三个需要鉴别诊断的就是Legius 综合征，是由SPRED1基因突变引起的，也是最需要同1型神经纤维瘤病鉴别诊断的。患者会出现全身多发的牛奶咖啡斑，并且会发生雀斑、畸形巨头、学习障碍、身材矮小等症状。但是和1型神经纤维瘤病不同的是，这些患者不会查出来有任何类型的神经纤维瘤、视神经胶质瘤、虹膜错构瘤和脊椎侧弯、特征性骨损害。

 
张晶讲解：第四个需要注意的就是McCune-Albright综合征，由GNAS1基因突变引起，这一类的患者也会在皮肤上发现大片的色素沉着，并且一些患者会有多种内分泌腺功能的异常。
 
以上就是我们需要和1型神经纤维瘤病进行鉴别诊断的常见疾病，如果一个1型神经纤维瘤病患者的临床特征不是很典型，门诊一般还是会建议患者去做基因筛查来帮助确诊。因为在我们门诊当中，通过基因筛查，排除出Noonan综合征、多发神经鞘瘤病等患者。如果筛查出来不是1型神经纤维瘤病的话，就要建议患者去其他的科室进行相应治疗。
 
 特殊病例的基因检测样本 

张晶讲解：下面想跟大家讨论，对于特殊病例，应该选择哪种样本做进行检测。首先介绍两个遗传学的概念，一个是遗传突变：一般在血液和肿瘤细胞中都能检测到突变，可以稳定遗传给下一代。但是对于神经纤维瘤病的患者，会存在一个特别特殊的现象，就叫做体细胞镶嵌现象。
 
突变发生在受孕之后，最终形成两个分离的细胞谱系。大多数体细胞镶嵌的患者一部分细胞携带这种突变，但由于外周血中淋巴细胞数量太少而未能检出基因突变，肿瘤组织可以检测到致病突变。在临床实践当中也会发现，大约5-10%的散发1型神经纤维瘤病患者和30%左右的2型神经纤维瘤病患者，存在这个现象。患者虽然临床特征非常明确，但是我们采集血液做基因筛查，却查不到任何的致病突变。
 
这个时候，我们一般都会建议患者，是不是要送一些皮肤样本或者是肿瘤样本，再做一个基因检测，跟患者的血液样本一起来进行确诊，这样不会遗漏。而且对于体细胞镶嵌的患者，因为只有一部分的体细胞是有突变，所以遗传给下一代的概率其实是不到50%的，也可以进一步指导遗传咨询。
 
综上所述，第一，1型神经纤维瘤病患者，是累及多个系统的疾病，在诊断上比较困难，而且与其他的一些疾病比较相似，所以需要进行鉴别诊断。
 
第二，对于这种遗传性的疾病，要对其家族史和病史进行全面分析，还要对其进行头部核磁、眼底筛查、认知功能检查等全面的查体，并进行包括影像科、皮肤科在内的多学科的会诊，来给病人提供治疗建议。
 
第三，对于这类遗传病，其实是没有办法根治的。现在为止最好的治疗方法就是长期的随访，出现其他的症状的话，积极的对症治疗。如果在有必要的时候，还是需要借助基因检测的手段来明确诊断。
 
 专家点评 

河北医科大学第二医院孙国柱教授：幻灯做的很精彩，而且说的也很透彻。把1型神经纤维瘤病的概况做了介绍，特别是通过一个病例给我们展示了这个病例的诊断，包括如何鉴别诊断、一些基因检测方面的注意事项，都进行了逐一的解释。下面请点评嘉宾点评。
 
天津医科大学总医院杨学军教授：这个病例非常好，对神经纤维瘤病的介绍也非常系统，特别是对于体细胞嵌合这一现象。1型神经纤维瘤病属于常染色体显性遗传病，即有50%左右的可能，遗传给下一代。
 
有些在患者父母上追踪不出发病的情况，就有可能父母本身没有突变，那患者的突变就发生在受精卵结合以后的合子发育的过程中，我们把这种突变就叫新生突变（de novo mutation）。还有一种情况，父母都是健康的，父母所有的体细胞，包括血液细胞，也都是正常的，只是在某些生殖细胞带有致病性的突变，那么在体细胞和生殖细胞中都是嵌合型，那是否传递给后代，那就看是不是发生突变的生殖细胞形成了受精卵，然后发生成一个后代，成为了一个携带突变传递给后代。这种遗传的外显率都不会高于50%的。
 
所以，大家开始关注遗传性疾病了，就是要知道追踪患者父母，父母有时没有患病的情况下，也有可能出现嵌合现象。
 
山东省肿瘤医院陶荣杰教授：儿童1型神经纤维瘤病患者合并视路胶质瘤比较多见，去年FDA已经批准了司美替尼治疗1型神经纤维瘤病，如果合并视路胶质瘤，做手术达到减压了，明确病理诊断以后，我们还是建议做基因检测，存在BRAF V600E突变，或者BRAF KIAA1549突变，临床上可以使用曲美替尼等治疗。
 
视路胶质瘤常规的化疗方案并不是非常好，如果合并儿童1型神经纤维瘤病的视路胶质瘤，还是不推荐放疗，因为容易复发以后容易恶变、播散转移。如果患有视路胶质瘤的1型神经纤维瘤病患者，首选还是化疗治疗。
 
2020年，胶质母细胞瘤的治疗上，NCCN指南批了两个药物，一个复发胶质母细胞瘤的瑞戈非尼，第二个就是儿童低级别胶质瘤，出现BRAF V600E突变的可以用曲美替尼、司美替尼，BRAF KIAA1549突变的可以用曲美替尼。当然，1型神经纤维瘤病患者如果发生胶质瘤需要治疗时，也可以考虑用曲美替尼、司美替尼。
 
所以，基因检测我个人觉得非常重要，特别是一些先天性疾病，还有一些药物，特别是临床靶向药物、免疫药物的上市，为临床上提供了更多手段。尤其是当手术没法做切干净，合并1型神经纤维瘤病不能做放疗，化疗效果又不好时候。
 
复旦大学附属华山医院张明广教授：我们也治疗过一些这样的病人，有一些年轻的患者身上有咖啡斑，在小脑或脑干有长T1、T2改变，活检结果通常是低级别胶质瘤，可能是1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病出现以后，会有胶质瘤的易感性。
 
首都医科大学宣武医院朴月善教授：这位患者，在血液中没有找到基因突变，然后在皮肤里发现基因突变，是指突变发生的嵌合率比较低，发生的比较晚？在胚胎发育期？
 
另外，脑里暂时还没有出现肿瘤性的病灶，和这个是有关系的吗？
 
北京市神经外科研究所张晶：突变可能发生在胚胎发育的后期，只是有外胚层的部分细胞存在突变，特别是，这个患者做了骨髓移植手术，有可能血液淋巴细胞中没有携带NF1基因突变或者携带突变量比较小，所以我们在血液中没有检测到致病突变的可能性还是很大的。
 
因此，第一，我们还是建议病人取皮肤组织或肿瘤进行基因筛查，最好能取两个以上的样本，特别是肿瘤样本进行筛查，这样可以明确，到底哪个是遗传变异。第二，存在体细胞镶嵌的患者，实际的临床症状会相对比较轻，特别是在2型神经纤维瘤病患者中最为明显，最典型的就是发病年龄会比较晚，或者是伴随脑膜瘤、脊柱肿瘤等一些肿瘤的数量较少。第三，出现体细胞镶嵌的患者，遗传给孩子的概率是小于50%的，这对于指导遗传咨询也比较重要。
 
北京天坛医院刘帅：1型神经纤维瘤病，常并发视路胶质瘤，视路胶质瘤总体来看还是良性的，有一些患者还是自限性的，随着患儿的年龄增长，有些肿瘤即使不治疗也可能缩小，所以对于视路胶质瘤，我觉得最重要的还是保护孩子视力。
 
无论手术还是化疗，如果导致患儿视力下降了，我觉得都是得不偿失。所以对于视路胶质瘤，如果活检明确了或者是有效诊断，我们也是建议放疗尽量推迟。
 
 神经纤维瘤病门诊 

2015年3月3日，北京天坛医院正式成立我国首个神经纤维瘤病多学科会诊门诊。门诊主要汇集了神经外科刘丕楠、皮肤科李清、神经影像和核医学的艾林、神经外科研究所赵赋、张晶等多位知名专家、教授，共同来诊治神经纤维瘤病、神经系统先天及家族遗传性多发肿瘤综合征，通过多学科合作会诊，给出全面、综合诊疗方案。该会诊时间为每周二上午8:30—12：30。北京天坛医院神经纤维瘤病（N纤维瘤病）可通过京医通预约神经纤维瘤病（N纤维瘤病）会诊中心，每周二上午的号。
 
 本次参会专家 

 

 
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